我所邵峰博士实验室在

作者: 白小姐四不像的图  发布:2019-08-18

2007年2月16日,我所邵峰博士实验室在科学 杂志上发表题为 “The Phosphothreonine Lyase Activity of a Bacterial Type III Effector Family”的文章。该文章报道了来源于多种三型分泌系统致病病原菌的一个效应分子家族,这类效应分子通过一种新的磷酸化苏氨酸裂解酶(Phosphothreonine Lyase)的活性,能够特异性地、不可逆地去磷酸化宿主MAPK激酶并使其失活。

,我所邵峰博士实验室在分子细胞杂志上在线发表(Immediate Online Publication)题为“Structural Insights into the Enzymatic Mechanism of the Pathogenic MAPK Phosphothreonine Lyase”的文章。该文章报道了来源于多种三型分泌系统致病病原菌的一个具有新的磷酸化苏氨酸合酶(MAPK Phosphothreonine Lyase)效应分子家族的底物复合物结构,底物识别和酶学催化机制,以及可能的小分子药物设计路线。

通过所谓的三型分泌系统分泌效应分子进入真核宿主体内,进而阻断或调节宿主免疫相关的信号通路是许多革蓝氏阴性病原菌普遍采用的致病机制。寻找这些效应分子在宿主细胞中的靶蛋白并阐明其作用于靶蛋白及相关信号通路的生物化学机理对于我们认识病原菌致病机理和建立有效防治手段有着重要的意义。同时,这也可能促进我们对真核细胞本身的信号转导机制的进一步理解。 在这篇文章里,作者首先发现了一类高度保守的,既存在于动物病原菌[包括导致痢疾的志贺氏痢疾杆菌和沙门氏菌 ],同时也存在于能够感染植物的假单胞杆菌中的三型分泌系统效应分子。通过对其中志贺氏痢疾杆菌来源的OspF效应分子的深入研究,作者发现OspF效应分子直接作用于真核宿主体内的,并且能够抑制MAPK激酶通路的激活。进一步的生化研究发现OspF具有全新的磷酸化苏氨酸裂解酶的活性, 这种酶活能够使OspF不可逆地“去磷酸化”MAPK激酶并使之失活。作者在文章中又证明了OspF效应分子家族都普遍具有这种MAPK激酶特异性的磷酸化苏氨酸裂解酶活性并探讨了可能的催化位点。

通过所谓的三型分泌系统分泌效应分子进入真核宿主体内,进而阻断或调节宿主免疫相关的信号通路是许多革蓝氏阴性病原菌普遍采用的致病机制。寻找这些效应分子在宿主细胞中的靶蛋白并阐明其作用于靶蛋白及相关信号通路的生物化学机理对于我们认识病原菌致病机理和建立有效防治手段有着重要的意义。同时,这也可能促进我们对真核细胞本身的信号转导机制的进一步理解。 在今年初的Science文章里,邵峰博士实验室发现了一类高度保守的,既存在于动物病原菌[包括导致痢疾的志贺氏痢疾杆菌和沙门氏菌 ],同时也存在于能够感染植物的假单胞杆菌中的三型分泌系统效应分子。通过对其中志贺氏痢疾杆菌来源的OspF效应分子的深入研究, 他们发现OspF效应分子家族直接作用于并抑制真核宿主体内的MAPK激酶。这种抑制作用是通过一种全新的磷酸化苏氨酸裂合酶的活性实现对MAPK激酶不可逆地“去磷酸化”。

博士说:“我们的发现不仅揭示了一种在动植物界都保守的致病病原菌拮抗真核宿主细胞免疫信号通路的机理,但更为重要的是,这种机理是由一种全新的酶学活性来完成的,并且突破了二十多年来关于蛋白质磷酸化和去磷酸化是可逆调节的认识”。

在这篇文章中,作者结合了结构生物学,生物化学和酶学等多种手段,首先阐明了磷酸化苏氨酸裂合酶对MAPK激酶底物的识别模拟了真核宿主细胞中通用的MAPK docking作用方式;通过对酶和底物的结构测定和分析, 作者发现这类酶采取了一种前所未有的结构模式, 但采取同样的方式特异性的识别底物的两个磷酸基团。这种识别依赖于底物的构象变化,从而揭示了其对不同MAPK激酶的活性差异并暗示p38 MAPK激酶应该是该病原菌效应分子在感染致病过程中的首选目标。进一步基于结构的酶学和生化分析发现并验证了该酶利用一个保守的赖氨酸作为催化碱来起始催化过程和另一个保守的组氨酸作为催化酸来稳定反应过渡态并参与实现磷酸基团的离去。

博士于1996年毕业于北京大学,2003年获美国密执博士学位,2005年7月应聘为研究所研究员并开始筹建实验室。此项工作从起始到论文发表,全部在研究所完成。对他在如此短的时间内所获得的进展,博士指出:“研究所为大家提供了一个最佳的科研环境。”

邵峰博士说:“我们的发现不仅从原子水平阐明了这种在动植物界高度保守的致病病原菌拮抗真核宿主细胞免疫信号通路的机理,为设计抗感染小分子药物提供了依据和可能性,但更为重要的是, 我们的研究结果还揭示了一种意想不到的全新的酶学催化机制,丰富了人们对蛋白质酶学的认识。

李洪涛博士,徐浩为本文共同第一作者;其他参与此项工作的还有,张杰,李素芹和周俭民博士。

朱永群,李洪涛博士,和龙承祖为本文共同第一作者;其他参与此项工作的还有,胡丽燕;陈涉为本文共同通讯作者。

此项研究为科技部863和北京市科委资助课题。

此项研究为科技部863和北京市科委资助课题,在北京生命科学研究所邵峰实验室完成。

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